Jahresbericht 2018 AG Früherkennung Parkinson

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Im Jahr 2018 wurden die Forschungskriterien für prodromales Parkinson der International Parkinson & Movement Disorder Society (MDS) weiterentwickelt und auf den neuesten Forschungsstand gebracht. Diese Forschungskriterien zur Parkinson-Früherkennung wurden federführend u.a. von Mitgliedern AG Früherkennung (D. Berg, S. Heinzel) aktualisiert und neu gewonnene Evidenz zu den prädiktiven Eigenschaften von Risiko- und Prodromalmarkern von Parkinson berücksichtigt. Das Manuskript zum Update der Forschungskriterien wurde erstellt, welches auf dem Kongress der DPG 2019 vorgestellt wird.

Zahlreiche Forschungsaktivitäten wurden unternommen und zahlreiche Fachartikel von Mitgliedern der AG Früherkennung zur Publikation akzeptiert, welche das Forschungsfeld und konkrete Parkinson-Früherkennung in unterschiedlicher Hinsicht weiterbringen.

1) Mit Unterstützung der DPG haben Mitglieder der AG Früherkennung Daten ihrer prospektiven Kohortenstudien ausgetauscht und gemeinsam analysiert. Zusammengenommen konnten insgesamt Daten von 35 inzidenten Parkinson-Fällen sowie von über 2500 gesunden Personen basierend auf den Kohorten Depression-PD (Rostock, Prof. Uwe Walter), EPIPARK (Lübeck, Prof. Meike Kasten), PRIPS (Homburg, PD Dr. Stefanie Behnke; Tübingen, Prof. Daniela Berg) und TREND (Tübingen, Prof. Daniela Berg) analysiert werden. Eine Kernaussage der Publikation in Movement Disorders (Heinzel et al., 2018, Age- and sex-related heterogeneity in prodromal Parkinson's disease) ist, dass der prädiktive Wert für Parkinson mancher Prodromal- und Risikomarker vom Alter- und Geschlecht einer Person abhängen kann. Konkret gezeigt wurde, dass leichte motorische Einschränkungen bei jungen Personen wesentlich prädiktiver für Parkinson sind als bei Älteren, bei denen diese motorischen Einschränkungen unspezifischer sind.

2) Ein Manuskript der TREND-Studie (A. Friederich…S. Heinzel; Prodromal features of Parkinson's disease: Self-reported symptoms versus clinically assessed signs) wurde in der Fachzeitschrift Movement Disorders wurde akzeptiert. Hier wurden Selbstangaben und klinische Erhebungen von motorischen, kognitiven und olfaktorischen Markern systematisch verglichen. Selbstangaben zu Geruchsminderung, Störungen der Körperhaltung und Gangstörungen können wertvolle Indikatoren der prodromalen Phase von Parkinson sein. Einige (subjektive) Selbstangaben von Symptomen scheinen sensitivere Marker im Vergleich zu (objektiv) klinisch gemessenen Zeichen zu sein, doch diese sind häufig auch unspezifischer. Auch können Selbstangaben durch das Vorliegen einer Depression oder kognitiver Einschränkung beeinflusst sein, was bei der Parkinson-Früherkennung berücksichtigt werden sollte.

3) Neue Befunde zu Unterschieden der prodromalen Phase bei Parkinson-Patienten mit GBA-Genmutation im Vergleich zu idiopathischen Parkinson-Patienten wurden in der Zeitschrift European Journal of Neurology publiziert (Zimmermann…Brockmann; Patient’s perception: shorter and more severe prodromal phase in GBA-associated PD). In dieser retrospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass bestimmte prodromale Symptome bei GBA-Mutationsträgern häufiger waren (z.B. Schlafstörungen und frühe motorische Zeichen) und sich das zeitliche Auftreten verschiedener Symptome in der prodromalen Phase im Vergleich zu idiopathischen Parkinson-Patienten unterschied.

4) Die German-RBD-Study-Group (GRBD, Prof. Oertel) führte im Jahre 2018 das 12. Internationale Symposium für REM-Schlaf Verhaltensstörung durch. Die Tagung fand in Bad Kohlgrub, Oberbayern statt. 60-70 Personen diskutierten 3 Tage lang die Grundlagenforschungs- und klinischen Forschungsergebnisse über dieses Thema. Von den weltweit bekannten RBD-Experten fehlten nur 3. Ansonsten war die gesamte Expertise vertreten. Besonders erfreulich war, dass die Hälfte der Anwesenden jüngere Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler waren, die mit Begeisterung ihre Projekte vortrugen. Die Mehrheit der Mitglieder der RBD-SG Deutschland war auf diesem Treffen anwesend und war auch durch Vorträge präsent.

5) Die German RBD Studien Gruppe konnte im Rahmen der niederländisch – deutschen Kooperation (Prof. Leenders) REMPET wegweisende bildgebende Datenzu RBD generieren. In Meles et al., J Nucl Med 2018 wurde mittels der FDG-PET Bildgebung gezeigt, dass RBD das sog. Parkinson-assoziierte Muster (PDRP) aufweist. Zusammen mit der dopaminergen Bildgebung (DATScan) und der olfaktorischen Testung erhöht das Vorliegen dieses PDRP die Wahrscheinlichkeit der Phänokonversion. Die Arbeit von Arnaldi et al., J Parkinsons Dis 2018 zeigt allerdings einen heterogenen FDG-PET Metabolismus in RBD und PD.

6) Bezüglich laufender Forschungsanträge wurde ein Forschungsantrag auf die Einrichtung eines nationalen RBD-Registers bei der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Antragsteller Prof. Dr. Reetz, Co-Antragsteller Prof. Dr. Brit Mollenhauer, Prof. Dr. W. H. Oertel) eingereicht. Weitere Anträge von Einzelgruppen sind von dem Parkinson-Fonds Deutschland bewilligt. So konnte basierend auf der Publikation von Doppler et al. aus dem Jahre 2017 eine Verlaufsuntersuchung mit dem Namen REMSKIN2 gefördert werden. REMSKIN2 untersucht, wie sich die Dichte und Häufigkeit der alpha-Synuclein-Aggregate in einer Hautbiopsie über einen Zeitraum von 3 Jahren bei RBD-Patienten verändert. Zunächst war diese Studie als Kooperation zwischen Würzburg und Marburg angelegt. Mittlerweile können alle RBD-Zentren in Deutschland Hautbiopsien an die Klinik für Neurologie in Würzburg schicken.

7) Darüber hinaus haben die Arbeitsgruppen in Bologna (Antelmi et al., Donadio et al.) und in Würzburg (Doppler, Sommer in Kooperation mit Marburg) die Gewebeschnitte ausgetauscht und gegenseitig ausgewertet. Eine entsprechende Publikation ist im Frühjahr 2019 erschienen und zeigt eine hohe Interrater Reproduzierbarkeit der Befunde. Damit dürfte zum jetzigen Zeitpunkt die sowohl von Bologna als auch Würzburg verwendete Methode zum Nachweis von aggregiertem Alpha-Synuclein in Hautnerven als Goldstandard gewertet werden.

8) Im Rahmen der Kooperation mit Herrn Prof. Leenders, Universität Groningen, Niederlande, wird die REMPET1-Studie als REMPET2-Studie fortgesetzt. Im Rahmen von REMPET1 sind derzeit folgende Zentren in Deutschland aktiv: Aachen, Marburg, Münster. REMPET2 enthält 2 Teile: der erste Teil betrifft die Nachuntersuchung von 20 Personen, die vor 3-4 Jahren eine Fluorodesoxyglucose-PET Untersuchung erhalten haben. Diese Personen sind jetzt im Jahre 2018 ein zweites Mal untersucht worden. Die Daten werden derzeit mit der Fragestellung analysiert, ob sich FDG-PET als prodromaler Progressionsmarker bei RBD-Patienten eignet.

9) Die REMPET2-Studiengruppe besteht mittlerweile aus 6 Zentren. Wir haben im August 2018 die Genehmigung erhalten, multizentrisch in Deutschland FDG-PET-Aufnahmen bei RBD-Patienten durchzuführen. Die erhobenen Rohdaten werden dann dem Universitätsklinikum Groningen (Prof. Dr. Leenders) zwecks Auswertung zugeschickt. Die deutsche RBD-Studiengruppe ist durch die Marburger Gruppe derzeit in einigen weiteren nationalen und internationalen Kooperationen vertreten (Kopenhagen – automatisierte Analyse von RBD im Polysomnogramm; M. J. Fox-PPMI - hier ist Kassel und Marburg aktiv, Frau Prof. Mollenhauer hat hier erste alpha-Synuclein Bestimmungen im Liquor von RBD-Patienten durchgeführt; Prag-Sprechanalyse bei prodromaler Parkinsonkrankheit). Hervorzuheben ist auch die Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Brockmann in Tübingen. Hier konnte in einer Kooperation zwischen Tübingen, Würzburg und Marburg nachgewiesen werden, dass alpha-Synuclein Aggregate auch in Hautnervenfasern von Patienten nachzuweisen sind, die ein Glucocerebrosidase-A-Defizit aufweisen.

Zusammenfassend haben sich die Aktivitäten der RBD-Studiengruppe verstärkt. Derzeit sind es im Wesentlichen noch Interaktionen von 2-3 Zentren. Falls der Antrag an die Deutsche Forschungsgemeinschaft positiv beschieden wird, würden diese Aktivitäten mit entsprechender finanzieller Unterstützung auf weitere Zentren ausweitbar sein.

Referenzen

1. Heinzel S, Kasten M, Behnke S, et al. Age- and sex-related heterogeneity in prodromal Parkinson’s disease. Mov Disord. 2018;33(6):1025-1027. doi:10.1002/mds.27349.
2. Friederich A, Flinspach A, Suenkel U, et al. Prodromal features of Parkinson’s disease: Self-reported symptoms versus clinically assessed signs. Mov Disord. 2018;34(1):144-146. doi:10.1002/mds.27539.
3. Zimmermann M, Gaenslen A, Prahl K, et al. Patient’s perception: shorter and more severe prodromal phase in GBA-associated PD. Eur J Neurol. September 2018. doi:10.1111/ene.13776.
4. Arnaldi D, Meles SK, Giuliani A, et al. Brain Glucose Metabolism Heterogeneity in Idiopathic REM Sleep Behavior Disorder and in Parkinson’s Disease. J Parkinsons Dis. 2019;9(1):229-239. doi:10.3233/JPD-181468.
5. Doppler K, Jentschke H-M, Schulmeyer L, et al. Dermal phospho-alpha-synuclein deposits confirm REM sleep behaviour disorder as prodromal Parkinson’s disease. Acta Neuropathol. 2017;133(4):535-545. doi:10.1007/s00401-017-1684-z.
6. Donadio V, Doppler K, Incensi A, et al. Abnormal α-synuclein deposits in skin nerves: intra- and inter-laboratory reproducibility. Eur J Neurol. February 2019. doi:10.1111/ene.13939.
7. Meles SK, Renken RJ, Janzen A, et al. The Metabolic Pattern of Idiopathic REM Sleep Behavior Disorder Reflects Early-Stage Parkinson Disease. J Nucl Med. 2018;59(9):1437-1444. doi:10.2967/jnumed.117.202242.