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Aktuelles

Ein aktueller "Rote-Hand Brief" weist auf die Einschränkungen der Anwendung von Domperidon aufgrund des Risikos einer Verlängerung der QTc-Zeit hin. Diese Mitteilung wirft Fragen zur Vermeidung/Behandlung von Nausea bei Gabe von Antiparkinson-Medikamenten auf. Insbesondere unter Therapie mit Apomorphin gilt Domperidon als wichtige Ko-Medikation zur Verbesserung der Verträglichkeit des Dopaminagonisten. Der Vorstand der DPG hat sich daher entschieden, eine Stellungnahme der Firma STADA Arzneimittel AG zu dieser Fragestellung zu veröffentlichen.

In Ergänzung zu dem in dieser Stellungnahme als Gefahrbereich genannten QT-Absolutwert von >500msec weist der Vorstand der DPG darauf hin, dass die Deutsche Geselschaft für Kardiologie den Grenzwert der QTc-Zeit mit >470msec bei Frauen und >450msec bei Männern angibt (Tebbenjohanns et al.  Kardiologe 2008, 2:363–388). Als Beispiel für den praktischen klinischen Umgang mit Pharmaka, die zu einer QT-Zeit-Verlängerung führen können, zitieren wir aus der Produktinformation des Amantadin-Hemisulfat-Präparats PK-Merz®: "Patienten mit QTc-Vorwerten über 420 ms oder mit einem QTc-Anstieg von über 60 ms unter PKMerz® Filmtabletten oder mit QTc-Zeiten über 480ms unter PK-Merz® Filmtabletten sowie mit erkennbaren U-Wellen sind von der Behandlung auszuschließen".

Stellungnahme zur Anwendung von Apomorphin in Kombination mit Domperidon

Autor: STADA Arzneimittel AG – Medical Affairs / Corporate Pharmacovigilance, 2014-Sep-02 / AI

Als Folge eines europäischen Signalverfahrens nach Artikel-31 sind die Texte zu Domperidon geändert und ein Rote-Hand-Brief verschickt worden. Die bereits bekannte QT-Verlängerung durch Domperidon wurde stärker in den Vordergrund gerückt und bereits bestehende Warnhinweise zur gleichzeitigen Anwendung von Substanzen, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern, bis hin zu Kontraindikationen verschärft. In diesem Zusammenhang ist die Frage aufgetreten, ob Parkinson-Patienten, die mit Apomorphin therapiert werden, weiterhin mit Domperidon antiemetisch behandelt werden können, da in der Fachinformation von Apo-Go folgender Hinweis enthalten ist: „Da Apomorphin, insbesondere in hohen Dosierungen, potenziell zu einer QT-Verlängerung führen kann, ist bei der Anwendung bei Patienten mit einem Risiko für Torsade-de-Pointes-Arrhythmien Vorsicht geboten.“

Hierzu können wir Folgendes mitteilen:

Der Warnhinweis wurde aufgrund von Daten zweier Studien in den USA zunächst in die US-amerikanische Fachinformation von Apomorphin aufgenommen. In einer dieser Studien betrug die mittlere Differenz des QTc-Intervalls zwischen Apomorphin und Placebo 0 ms bei Einzeldosen bis 4 mg, 1 ms bei Einzeldosen von 6 mg und 7 ms bei Einzeldosen von 8 mg. In einer weiteren, Placebo-kontrollierten Studie wurde nach Gabe einer Einzeldosis von Apomorphin eine mittlere QT-Verlängerung von 3 ms nach 20 und 90 min gefunden. Außerhalb dieser Studien wurden bei zwei Patienten QT-Verlängerungen mit potentiell klinischer Relevanz berichtet. Die FDA kam nach dieser Datenlage zu dem Schluss, dass die QT-Verlängerung nicht gesichert ist, aber ein entsprechender Warnhinweis aufgenommen werden sollte [1, 2].

Eine Verlängerung des QT-Intervalls um 45-60 ms bzw. eine absolute Dauer > 500 ms wird im allgemeinen als gefährlich angesehen.

Die PV Expert Advisory Group der britischen Arzneimittelbehörde MHRA entschied im Jahr 2008 – nach Prüfung der US-amerikanischen Texte und Daten aus der eigenen UAW-Datenbank (Yellow Card Scheme) –, dass die Datenlage nicht ausreichend ist, um tatsächlich von einer QT-Verlängerung auszugehen, dies aber auch nicht sicher ausgeschlossen werden kann. Aus diesem Grund wurde der Warnhinweis daher auch in die englische SPC aufgenommen [3].

Im September 2009 bewertete die Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) die Sachlage erneut und folgerte, dass die verfügbaren Daten aus klinischen und präklinischen Studien Hinweise gäben, die vermuten lassen, dass Apomorphin, besonders in hohen Dosen, möglicherweise das QT-Intervall beim Menschen verlängern könnte. Ein entsprechender Warnhinweis sollte in die Texte aufgenommen werden [4].

Die klinische Erfahrung mit Apomorphin bestätigt diesen Verdacht bislang nicht. Die mit Apomorphin therapierten Patienten werden besonders aufmerksam überwacht, alle Nebenwirkungen werden sorgfältig dokumentiert und bewertet, ihr Verlauf ist bei vielen Patienten über Jahre hinweg nachvollziehbar.

In der globalen Pharmakovigilanz-Datenbank der STADA, in der alle eingegangenen Nebenwirkungen zu Apomorphin weltweit erfasst werden, ist ein einziger Verdachtsfall auf QT-Verlängerung enthalten, allerdings ohne genaue Angaben zum Ausmaß der QT-Verlängerung. Dieser Fall wurde aus der Türkei im Jahr 2009 berichtet, möglicherweise zeitlich in Zusammenhang zu sehen mit den neuen Warnhinweisen der MHRA. Auch eine aktuelle Abfrage der MHRA-UAW-Datenbank ergab keine Fallmeldungen zu QT-Verlängerung [5].

Wir gehen daher davon aus, dass die in den oben angeführten älteren Studien gefundene minimale QT-Verlängerung klinisch nicht relevant ist. Die geänderte Dosierungsempfehlung für Domperidon wird in einer bereits initiierten Änderungsanzeige auch Eingang in die Fachinformation von Apomorphin finden. Selbstverständlich sind beim Einsatz von Apomorphin und Domperidon bei Patienten, die bereits unter einem Long-QT-Syndrom leiden oder noch weitere Medikamente einnehmen, die das QT-Intervall verlängern, die entsprechenden Warnhinweise zu beachten und jeder Verdachtsfall einer möglichen QT-Verlängerung an den pharmazeutischen Unternehmer zu melden.

[1] Apokyn Prescribing Information, Stand Februar 2012. US WorldMeds LLC, Louisville, KY 40207
[2] Clinical NDA Review of Sponsor’s Response to Approvable Letter Apokyn, NDA Number 21264, 2004-Mar-01
[3] MHRA: Summary of the meeting of the pharmacovigilance expert advisory group held on 10 December 2008.
[4] Monthly Report – Pharmacovigilance Working Party. September 2009 Plenary Meeting. EMEA/599450/2009
[5] MHRA Drug Analysis Print Apomorphine


(13. Oktober 2014)

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